Popyrin fechou o jogo em 2 sets a 1, com parciais de 6-4, 2-6 e 7-6 (4), em duas horas e 30 minutos.
O australiano encara o vencedor do duelo entre o francês Giovanni Perricard e o russo Karen Kachanov na próxima fase.
Medvedev, campeão do torneio em 2020, se junta ao também russo Andrey Rublev (7º) e ao norueguês Casper Ruud (8º) entre os membros do Top 10 do ranking da ATP eliminados na estreia.
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Por sua vez, o francês Ugo Humbert bateu o americano Marcos Giron (49º) por 2 sets a 0 (6-3 e 6-2) em apenas 59 minutos e terá Alcaraz como próximo adversário.
Pelo menos outros três tenistas da casa já estão garantidos nas oitavas: Arthut Fils (20º), Adrian Mannarino (58º) e Arthur Rinderknech (60º).